Антагонист рецептора интерлейкина 1 - новое средство в лечении ССГ
Роль иммунопатогенетического механизма в развитии одного из самых распространенных глазных заболеваний - синдрома сухого глаза - до сих пор полностью не ясна. Интерлейкин 1 (англ. Interleukin-1, IL-1), вырабатываемый клетками нашего организма, является медиатором воспаления и иммунитета. Антагонист рецептора интерлейкина 1 - белок человека, принадлежащий к семейству IL-1. Связываясь с рецептором интерлейкина-1, антагонист препятствует активации внутриклеточного сигнального каскада этого провоспалительного цитокина. Искусственно синтезируемый антагонист рецептора интерлейкина-1 носит название анакинра (торговое название Кинерет) и используется в клинической практике.
Проспективное, двойное слепое контролируемое исследование, проведенное учеными из Массачусетского института глазных исследований (Schepens Eye Research Institute, Mass.), демонстрирует эффективность местного применения антагониста рецептора интерлейкина 1 в плане значительного снижения симптомов сухого глаза и эпителиопатии роговицы. Целью исследования являлась оценка безопасности и эффективности лечения при помощи анакинры пациентов с синдромом сухого глаза, вызванным дисфункцией мейбомиевых желез.
В исследовании участвовали 75 рандомизированных пациентов с упорным синдромом сухого глаза (ССГ). Они были разделены на группы, получавшие лечение с применением анакинры 2,5% (n = 30), анакинры 5% (N = 15), или лекарственного полимера (1% карбоксиметилцеллюлозы) (N = 30) 3 раза в день в течение 12 недель.
Основные и первичные результаты оценивались по окрашиванию роговицы флуоресцеином (CFS), полному двустороннему отсутствию окрашивания роговицы CFS, симптомам сухого глаза, связанным с заболеванием ССГ, времени распада слезной пленки и качеству секреции мейбомиевых желез.
Как показали результаты, анакинра хорошо переносится в сравнении с полимером, не было отмечено серьезных побочных реакций, связанных с терапией. После 12 недель лечения у пациентов, получавших анакинру 2,5%, достигнуто 46%-ное снижение уровня окрашивания роговицы CFS, у получавших анакинру 5% - 17%-ное снижение, а у тех, кто получал 1% карбоксиметилцеллюлозу - 19%-ное снижение уровня окрашивания роговицы флуоресцеином.
Полное двустороннее отсутствие окрашивания роговицы CFS (что свидетельствует о полном заживлении) было отмечено у 8 из 28 пациентов (29%), которых лечили с использованием анакинры 2,5%, против 2 из 29 пациентов (7%), получавших 1% карбоксиметилцеллюлозу. К 12-й неделе лечения анакинрой 2,5% и анакинрой 5% отмечалось значительное сокращение симптомов ССГ - 30% и 35%, соответственно; применение полимера привело к 5%-му уменьшению симптомов.
Ученые сделали вывод, что лечение с применением анакинры 2,5% в течение 12 недель было безопасным и значительно сократило симптомы ССГ и эпителиопатию роговицы у пациентов с синдромом сухого глаза. Эти данные позволяют предположить, что применение антагониста рецептора IL-1 может стать новым вариантом лечения для пациентов с ССГ.
Иммуносупрессивные препараты
В настоящее время при лечении тяжелого активного РА такие препараты, как азатиоприн, циклофосфамид и циклоспорин, все чаще заменяются на препараты последних поколений, включая антагонисты фактора некроза опухоли — анти-ФНО препараты (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб) и антагонисты интерликиновых рецепторов (анакинра). В целом ограничение применения азатиоприна, циклофосфамида и циклоспорина связывают преимущественно с их выраженным токсическим действием. Циклоспорин часто вызывает гипертензию и нарушение функции почек, которое осложняет применение этого препарата в комбинации с метотрексатом при РА. Циклофосфамид — алкилирующее 
средство с выраженной токсичностью. Геморрагический цистит, угнетение функции костного мозга и риск развития лимфомы — наиболее серьезные осложнения, которые могут возникать в процессе терапии препаратом. Азатиоприн — наиболее часто применяемый препарат этой группы — нередко назначается в комбинации с метотрексатом. Угнетение функции костного мозга и риск, связанный с возможным онкогенным действием, — основные проблемы, ограничивающие применение этого препарата.
Антицитокиновая терапия
Действие препаратов последнего поколения для лечения РА направлено на противовоспалительные цитокины, играющие центральную роль в патогенезе заболевания. Антицитокино-вую терапию иногда называют «биологической терапией», а применяемые препараты — «биологическими» препаратами или «препаратами, изменяющими биологический ответ». В настоящее время эта группа включает три препарата, действующие на фактор некроза опухоли-ос (ФНОа), и один препарат — антагонист интерлейкина-lb. ФНОа и интерлейкин-1Ь секретируются макрофагами в синовиальных оболочках и лимфоцитами (Т-хелперами) и играют важную роль в формировании паннуса и деструкции сустава. Они стимулируют пролиферацию синовиальных клеток и продукцию коллагеназы, которая вызывает деградацию хрящевой ткани. внося вклад в развитие эрозивного повреждения сустава.
ФНОа также способствует активации других клеток воспаления и повышению секреции интерлейкинов, участвующих в воспалительном процессе. Вмешиваясь в этот каскад воспалительных реакций, биологические препараты обеспечивают достижение быстрого и выраженного клинического эффекта у пациентов с РА. Стоимость антицитокиновой терапии достаточно высока и достигает 12 000 долларов в год. Стоимость препарата играет важную роль в выборе инициальной терапии у многих пациентов.
1. Этанерцепт, Этанерцепт состоит из природного растворимого рецептора ФНОа, конъюгированного с белком. Препарат взаимодействует с ФНОа и уменьшает способность ФНОа связываться со своими рецепторами на поверхности клеток и оказывать провос-палительные эффекты. Этанерцепт вызывает сравнимое с метотрексатом (в дозе 20 мг в неделю) клиническое улучшение у пациентов с РА, однако терапевтическое действие препарата развивается значительно быстрее, часто в течение двух недель после приема первой дозы. Клинические исследования также свидетельствуют о схожей эффективности этих препаратов в отношении рентгенологических признаков повреждения суставов. Комбинированная терапия. включающая этанерцепт и метотрексат, более эффективна, чем монотерапия каждым из препаратов. Анализ текущих данных длительного (более чем б лет) применения комбинированной терапии этанерцеп-том и метотрексатом предполагает сохранение их эффективности и безопасности.
Этанерцепт вводится в виде подкожных инъекций в дозе 50 мг в неделю однократно или в дозе 25 мг 2 раза в неделю (оба режима приема препарата обеспечивают схожую эффективность). Приблизительно у 1/3 пациентов возникают легкие местные постинъекционные реакции, особенно на ранних этапах лечения. Оппортунистические инфекции. которые могут представлять угрозу для жизни, в редких случаях развиваются у пациентов, получающих этанерцепт.
Серьезную проблему на фоне терапии представляет возможность реактивации туберкулеза, поэтому перед началом терапии у всех пациентов необходимо проводить скрининго-вое обследование на туберкулез, включающее подробный сбор анамнеза и проведение кожной туберкулиновой пробы. В редких случаях сообщалось о развитии демиелинизирующих заболеваний и неходжкинской лимфомы на фоне терапии этанерцептом. Частота развития неходжкинской лимфомы у пациентов, получающих этанерцепт, сравнима с частотой в общей популяции пациентов с РА. В редких случаях была зарегистрирована цитопения.
2. Инфликсимаб. Инфликсимаб — химерный (мышиный/человеческий) белковый препарат моноклональных антител (иммуноглобулинов G) к ФНОа. В комбинации с метотрексатом эффективность инфликсимаба сравнима с эффективностью этанерцепта в лечении РА. Препарат вводится в виде внутривенных инфузий в дозе 3-5 мг/кг с интервалами в 4-8 недель. Клинически значимый терапевтический ответ развивается быстро. Антитела к препарату появляются примерно у 40% пациентов, однако, по-видимому, не влияют на его эффективность и переносимость.
В некоторых случаях возникают постинъекционные реакции, характеризующиеся появлением головной боли, сыпи, тошноты или гипотензии, которые обычно легко выражены. Как и на фоне приема этанерцепта, в процессе терапии инфликсимабом было зарегистрировано развитие тяжелых инфекционных заболеваний, особенно туберкулеза. В большинстве этих случаев имела место реакцивация инфекции, находящейся в латентном состоянии, которая наблюдалась в течение 6 месяцев после начала терапии инфликсимабом. Часто в этих случаях выявлялись внелегочные очаги инфекции. В связи с этим, как и при терапии этанерцептом, перед назначением препарата инфликсимаб необходимо скрининговое исследование пациентов (для исключения туберкулеза). При развитии тяжелых инфекционных заболеваний антицитокиновую терапию прекращают. В процессе лечения всеми ингибиторами ФНО противопоказаны вакцинации живыми вакцинами. Высокие дозы инфликсимаба (10 мг/кг) у пациентов с сердечной недостаточностью вызывали усугубление проявлений сердечной недостаточности. Как и терапия этанерцептом, введение инфликсимаба ассоциировалось с появлением аутоантител, включая антитела к двухцепочной ДНК. В редких случаях на фоне лечения этанерцептом или инфликсимабом регистрировалось развитие волчаночно-побочного синдрома. Так как все пациенты, получающие инфликсимаб, также принимают метотрексат в процессе терапии необходим мониторинг побочных эффектов метотрексата (см. выше).
Анакинра представляет собой человеческий рекомбинантный антагонист IL-1 -рецепторов, эффективность которого была продемонстрирована у пациентов с РА. Клиническое и рентгенологическое улучшение на фоне терапии этим препаратом обычно менее выражено, чем на фоне терапии анти-ФНО препаратами. Анакинра вводится ежедневно в виде подкожных инъекций.
Значительное повышение риска инфекционных осложнений наблюдается на фоне комбинации анакинры с анти-ФНОа препаратами, такими как этанерцепт. Комбинация анакинры со старыми противовоспалительными препаратами, такими как метотрексат или сульфасала-зин, считается достаточно безопасной.
Более новые статьи:
Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечении гипертонической болезни
Механизмы антигипертензивного действия. Классификация
Для лечения ГБ в клинической практике открываются новые перспективы в связи с использованием группы антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РААС на уровне рецепторов ангиотензина II 1 подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II нивелируют воздействие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему посредством селективной блокады рецепторов АII.
Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются AT1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя AT1-рецепторы, антагонисты рецепторов АII уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. При длительном применении антагонисты рецепторов АII ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток и фибробластов.
Антагонисты АII рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить также центральные механизмы антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII.
Косвенные механизмы антигипертензивного действия антагонистов АII рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады AT1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эти эффекторные пептиды в условиях блокады AT1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4-, АТх-рецепторов. При ГБ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина, как артериальная вазодилатация и натрийуретическое действие, которые опосредуются АТ2- и АТх-ангиотензиновыми рецепторами.
Источники:
, ,
Следующие статьи
Комментариев пока нет!
Поделитесь своим мнением
Вечерний макияж для глаз с опущенными уголками 
Лапароскопическая резекция при пилоростенозе 
Где оперировать катаракту в спб 
Карандаш черный для глаз как красить фото